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Das kugelrunde froschgrüne zyklopenäugige Monster Mike Glotzkowski (im englischsprachigen Original Wazowski) hat seit dem Kindergarten den Wunsch auf die Monster Uni zu gehen, um die Kunst des Erschreckens zu erlernen. Er schafft die Aufnahme an der Uni aufgrund hervorragender theoretischer Kenntnisse und muss am Ende des ersten Semesters eine praktische Prüfung darüber ablegen. An einem Holz-Dummy mit eingebautem Erschreck-Meter soll er zeigen, dass er in der Lage ist, die Standard-Aufgabe eines studierten Monsters zu erfüllen: Kinder zu erschrecken.
Kurz vor der Prüfung gerät er mit dem großen kräftigen blaurosafarbenen Fell-Monster James „Sulley“ Sullivan, einem hochtalentierten aber faulen Sprößling einer renommierten Monsterfamilie, aneinander und zur Strafe werden beide von der Uni geworfen. Mike wettet mit der Dekanin, dass er die Schreckenspiele – ein studentischer Wettbewerb – gewinnt. Der Preis wäre, dass er wieder sein Studium aufnehmen darf. Da nur Uni-Teams teilnehmen dürfen, tritt er für den Wettbewerb dem wenig angesehenen, weil unsportlichen Team Oozma Kappa bei, Sulley tut es ihm gleich, da er so seinen verlorenen Status wiedergewinnen kann. Alle anderen Teams verweigern den Beiden die Aufnahme.
Bei den Spielen müssen Mike und Sulley erkennen, dass sie nur gewinnen können, wenn das ganze Team siegt. Sulley und Mike trainieren also das Team Oozma Kappa, deren Mitglieder alle bereits einen Studienabbruch hinter sich haben. Im Schlusswettbewerb manipuliert Sulley heimlich die Mechanik des Erschreck-Meters zu Gunsten von Mike, damit er für seine finale Aufgabe im „Kinder-Erschrecken“ volle Punktzahl bekommt, da er befürchtet, dass Mike trotz allen Wissens, das er im Semester angehäuft hat, aufgrund fehlender „Schrecklichkeit“ nicht wirklich in der Lage ist, sein Team zum Sieg zu führen.
Sie gewinnen zwar den Wettbewerb, Mike findet jedoch Sulleys Manipulation heraus und will daher beweisen, dass er wirklich „schrecklich erschreckend“ sein kann. Er betritt dafür die gefährliche Menschenwelt, wo er zunächst im Schlafsaal eines Feriencamps versagt, da die Kinder ihn eher lustig als schrecklich finden. Sulley, inzwischen sein Freund, wagt sich ebenfalls in die Menschenwelt und gemeinsam gelingt ihnen der größte schreckliche Schreckensschrei, den die Uni je gesehen hat, trotzdem werden sie beide wegen unerlaubten Betretens der Menschenwelt mit unkontrollierter Gefährdung echter Menschenkinder der Uni verwiesen.
Zusammen fangen sie als Helfer in der Postabteilung der Monster AG an und arbeiten sich im Abspann durch alle Abteilungen der Verwaltung quasi auf dem zweiten Bildungsweg zum besten Erschrecker-Team der AG hoch.
Thema: Die Monster Uni 
